近日，中国科学院成都生物研究所国家天然药物工程技术研究中心王飞研究员、马小锋研究员和卢晓霞研究员团队在药物化学领域国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry发表题为“Design, Synthesis, and Evaluation of Bibenzyl Analogues against Hepatocellular Carcinoma by Targeting Pyruvate Carboxylase”的研究论文。研究团队针对肿瘤代谢重编程的关键调控酶丙酮酸羧化酶（Pyruvate Carboxylase，PC），成功开发具有自主知识产权的新型联苄类候选化合物CIB-Q22，该化合物展现出显著的抗肝癌活性和代谢稳定性。该研究首次揭示PC介导代谢重编程调控铁死亡的新机制，不仅为靶向PC的抗肝癌药物研发提供重要候选化合物，也为肿瘤代谢干预提供全新的治疗策略。

代谢重编程是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特征之一，也是其适应快速增殖需求和恶劣微环境的核心适应机制。为满足持续增殖对能量与生物合成原料的巨大需求，肿瘤细胞通过重塑代谢网络，形成以糖酵解增强及多条补偿性代谢通路激活为特征的代谢重编程状态，驱动肿瘤的持续生长、侵袭转移及耐药形成。其中，谷氨酰胺代谢与丙酮酸羧化通路作为关键的“代谢回补途径”，在维持肿瘤快速增殖所需的能量和物质基础中发挥着重要作用。目前已有大量针对谷氨酰胺代谢通路的小分子抑制剂和抗肿瘤药物被开发，从而验证“代谢回补靶点”的可行性和疗效。然而，同样关键的丙酮酸羧化酶（PC）尽管长期被关注，其药物开发仍明显滞后，目前全球尚无一款靶向PC的药物成功上市。PC作为线粒体内催化丙酮酸生成草酰乙酸的关键酶，维持三羧酸循环中间体回补，在多种肿瘤中呈异常激活状态，并与肿瘤增殖、转移及耐药密切相关。抑制PC活性可阻断肿瘤细胞的代谢回补途径，破坏能量与物质代谢平衡，进而抑制肿瘤细胞的生长和转移。因此，PC被认为是极具潜力的肿瘤代谢治疗靶点，但目前尚缺乏可进入临床的治疗药物。

图1. 肿瘤细胞依赖代谢回补通路

此前，王飞研究员团队首次报道天然联苄化合物毛兰素（Erianin）靶向PC抑制其活性从而发挥显著的抗肝癌活性（Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65, 460–484）。然而，由于其代谢稳定性较差、生物利用度低，限制了进一步开发应用。基于此，研究团队以毛兰素为先导化合物开展系统结构优化设计，共合成55个联苄类衍生物，并成功筛选获得候选化合物CIB-Q22。CIB-Q22在保持显著抗肿瘤活性的基础上，实现了药效与成药性的同步优化，其PC抑制活性（IC50= 1.74 nM）较毛兰素（IC50=9.345 nM）显著提高，并可有效抑制肝癌细胞增殖（IC50 = 25.18 nM）。同时，其体内代谢稳定性显著改善，血浆半衰期（T1/2= 1.21 h）较毛兰素（T1/2≈ 0.1 h）延长约12倍。在肝癌小鼠模型中，CIB-Q22表现出显著的体内抗肿瘤活性和良好的安全性，其整体抗肿瘤疗效优于临床一线药物索拉非尼（Sorafenib）。机制研究表明，CIB-Q22通过抑制PC活性导致肿瘤细胞代谢失衡，并进一步诱导线粒体氧化应激、抑制糖酵解，从而增强肿瘤细胞对谷氨酰胺剥夺的敏感性，提示其能够协同抑制谷氨酰胺代谢与PC介导的丙酮酸代谢回补通路，系统性破坏肿瘤代谢补偿网络。进一步研究发现，无论采用基因敲低还是药物抑制PC，均可显著诱导铁依赖性脂质过氧化并触发铁死亡，首次揭示了PC参与铁死亡调控的新功能。CIB-Q22通过协同诱导细胞凋亡与铁死亡发挥抗肿瘤作用，为First-in-Class PC抑制剂的开发奠定了理论基础，也为肝癌精准代谢治疗提供了新的策略。

图2. CIB-Q22的抗肝癌作用和机制摘要图

王飞研究员、马小锋研究员、卢晓霞研究员为本论文共同通讯作者；成都生物所乔泽恩、李凌宇博士和助理研究员盛钰雯博士为本文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略生物资源计划、中国科学院成都生物研究所前沿交叉攻坚项目的支持。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00075