炎症性疾病（如脓毒症和自身免疫性疾病）的发病机制与过度活跃的免疫反应密切相关，其中，由gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡（一种促炎性程序性细胞死亡）扮演了关键角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）会在线粒体和细胞膜上形成孔道，引发细胞焦亡和不受控的细胞因子释放。最新研究表明，细胞外囊泡可将成熟的GSDMD-NT孔道转移至邻近细胞，从而扩散焦亡反应，这一现象在脓毒症患者中尤为显著。然而，目前大多数GSDMD抑制剂仅针对其上膜成孔阶段，对已形成的孔道无效，而脓毒症患者通常在此阶段才接受治疗。因此，亟需开发能够阻断已形成孔道的抑制剂。但由于孔道体积大（直径约21纳米）、表面光滑且结构动态变化大，设计此类抑制剂极具挑战性。此外，完全抑制GSDMD功能会影响其生理功能，因此需要精准调控而非完全阻断。

为解决这一难题，来自创伤大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室（现就职于中国科学院成都生物所）王淦青年研究员和昆明医科大学附属延安医院孟平副研究员的研究团队合作，利用自己开发的基于深度学习的原子生成模型（TransForPep），虚拟筛选能够抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽类分子，并利用实验方式筛选了候选分子的效果，成功鉴定出能够选择性靶向GSDMD-NT孔道，而不影响白细胞介素-1β的加工或GSDMD的激活的肽类分子SK56。实验结果显示，SK56可有效抑制巨噬细胞焦亡和细胞因子释放，并在孔道形成后进入细胞以减少线粒体损伤的同时依赖细胞的ESCRT膜修复系统发挥细胞修复作用。SK56可阻止树突状细胞过度激活，避免其摄取来自焦亡细胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡类器官模型中，SK56还阻止了焦亡反应向邻近细胞的扩散。在脓毒症延迟治疗模型中，SK56显著提高了小鼠的存活率，即使是在建模已开始后4-16小时才给药进行治疗。这一发现表明，SK56对GSDMD-NT孔的选择性抑制能够在保留免疫功能的同时，阻断破坏性炎症反应，为SK56在脓毒症的临床治疗应用中提供了更清晰可行的时间节点和干预途径。

SK56为炎症驱动性疾病（如脓毒症、慢性炎症和自身免疫性疾病）的精准治疗提供了新的候选药物。其能够在焦亡反应开始后阻断孔道并保护免疫功能，有望重新定义相关疾病的治疗策略。该研究还展示了人工智能引导的肽类设计在靶向“不可成药”生物结构中的潜力，为生物药物开发开辟了新途径。尽管研究数据提供了有力的机制解析，但实验模型尚未完全模拟自然感染的复杂性，尤其是系统性免疫调控环境。未来，团队将进一步探索SK56在自然感染或创伤模型中的效果，研究其治疗窗口及与现有抗炎药物的协同作用，并阐明SK56与GSDMD相互作用的结构基础。团队最初的问题是：能否在不损害免疫防御功能的前提下选择性限制细胞焦亡，从而开发针对炎症性疾病的靶向疗法？而SK56的发现远超预期——它甚至在焦亡反应开始后依然有效，挑战了“焦亡一旦触发即不可逆”的传统认知。这一突破不仅拓展了SK56的治疗潜力，也为其他炎症驱动性疾病的治疗提供了新思路。研究团队成员透露，“这让我们重新思考：人类或许能更聪明地‘与炎症共处’，而非一味压制它。”

本研究于2025年9月15日发表于《自然-免疫》杂志（Nature Immunology），标题为“Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response”。文章使用的AI模型和训练数据库已免费开源。多肽SK56已申请国家发明专利（专利受理号：202310315378X）。本研究由大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室，昆明市延安医院云南省心血管重点实验室，中国科学院成都生物研究所，西南大学的多学科团队合作完成。大坪医院孙剑会高级工程师和昆明市延安医院杨俊助理研究员为论文共同第一作者。创伤与化学中毒全国重点实验室主任蒋建新院士，昆明市延安医院云南省心血管疾病重点实验室、心血管外科李亚雄主任，昆明市延安医院心血管内科CCU曲海主任提供了详细的临床诊疗理论与基础研究指导。大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室（现就职于中国科学院成都生物研究所）王淦青年研究员，昆明市延安医院云南省心血管重点实验室常务副主任孟平副研究员和大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室曾灵研究员为论文通讯作者。项目受国家自然基金委青年科学项目（B,C）、面上、地区联合基金，国家国防科技工业局国防卓青基金，云南省心血管系统疾病临床医学研究中心、云南省心血管疾病重点实验室和重庆市地区基金支持。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02280-x