打印硫由于其独特的氧化状态，包括S(II)， S(IV)和S(VI)，广泛存在于生物活性化合物中。这些不同价态的硫衍生物之间的转换引起了合成化学家的无数关注。在这些硫衍生物中，亚磺酰胺类化合物在有机合成中有着广泛的应用：1）手性亚磺酰胺在合成含氨基手性药物时被用作手性助剂；2）在过渡金属催化中被用作配体；3）亚磺酰胺可以通过各种合成方法高效地转化为其他含硫官能团。例如，它们很容易被氧化为磺酰胺，此类化合物经常出现在FDA批准的含硫药物中，可以转化为氯（氟）代砜亚胺、砜亚胺酰胺、砜亚胺酯等氮杂六价硫衍生物。此类官能团由于其独特的溶解性，配位点，以及可修饰性，因此可作为磺酰基衍生物的电子等排体而应用于药物设计中。
由于亚磺酰胺类化合物的广泛应用，许多巧妙的方法已经被开发出来。一般来说，这些方法大致可以分为两类:1）底物中本身含硫官能团（如亚磺酰氯、硫醇、和次磺酰胺等）的转化。这些方法有许多缺点，如恶臭味和从商业供应商获得的数量有限。2) C？S键的构建。该方法的特点是通过S(IV)官能团如SO2或N-亚磺酰亚胺(R-N=S=O)与碳中心亲核试剂发生加成反应形成C-S键。虽然对SO2加成制备相应的磺酰基衍生物已有较多研究报道，但对R-N=S=O加成生成亚磺酰胺和相关衍生物的研究相对较少。
近日，中国科学院成都生物研究所李光勋副研究员与四川大学赵刚教授在该领域的研究取得新进展，实现了一种光催化方法来获得具有高度官能团化的亚磺酰胺及其衍生物（如图一所示）。该方法以四苯基卟啉（TPP）作光催化剂，4-Alkyl-1, 4-二氢吡啶作为Csp3中心的R.自由基供体，与廉价易得、无恶臭味的亚磺酰亚胺（R-N=S=O）反应，得到各种烷基取代的亚磺酰胺，克服了以前需要使用金属试剂，收率低与底物的普适性差等缺点。并且通过加入卤代试剂和N-或O-为中心的亲核试剂，可以实现“一锅”多步反应将S（IV）的亚磺酰胺转化为相应的S（VI）衍生物，如砜亚胺酰胺和砜亚胺酯。该方法不仅可以在克级规模制备亚磺酰胺和砜亚胺酰胺类化合物，而且可以对一系列药物或天然产物进行结构修饰。
图一 光催化合成亚磺酰胺及其衍生物物
为了证明所开发的方法的实用性和探索底物范围，作者在最优反应条件下制备了一系列烷基取代亚磺酰胺（如图二所示）。结果表明，在白光LED (5 W)照射下， 2 mol%的市售用光敏剂TPP能有效催化4-Alkyl-1,4-二氢吡啶与R-N=S=O反应，得到所需的烷基取代亚磺酰胺，Alkyl取代基包括各种仲烷基、叔烷基、苄基，R取代基包括各种芳基与烷基。反应的产率范围57-88%，包括39个例子。另外作者还尝试利用该方法直接在天然产物或者药物分子中引入亚磺酰胺官能团，结果表明该方法确实可行，包括各种甾体类天然产物，以及氨基酸衍生物等，均可以通过温和的几步转化，引入亚磺酰胺官能团。
图二 合成亚磺酰胺类化合物的底物普适性研究
由于砜亚胺酰胺及砜亚胺酯类分子在药物设计中的重要意义，作者接下来探索了如何将多步反应组合在“一锅”内反应制备此类分子，从而减少纯化分离步骤，提高产率，降低合成成本（如图三所示）。结果发现以1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)或氯代丁二酰亚胺(NCS)可以将亚磺酰胺氧化氯代，利用N-中心亲核试剂或O-中心亲核试剂与相应的氯代砜亚胺反应，可以高效率制备砜亚胺酰胺和砜亚胺酯类化合物。通过22个反应实例证明了该方法的通用性。同时作者还证明该方法可以在含有伯胺、仲胺，或者酚等官能团的天然产物或者药物后期引入砜亚胺酰胺或者砜亚胺酯。
图三 一锅制备砜亚胺酰胺和砜亚胺酯类化合物
最后，作者开展了一系列的机理实验研究，比如：on-off实验、Stern-Volmer淬灭实验、循环伏安法、条件控制实验等，提出了该反应可能的机理（如图四所示）。反应通过催化剂的光激发，以氧化淬灭与单电子转移的方式分别产生亚砜自由基与烷基自由基，最终得到亚磺酰胺产物。
图四 反应机理研究
该研究以“Photoredox Alkylation of Sulfnylamine Enables the Synthesis of Highly Functionalized Sulfnamides and S(VI) Derivatives”为题发表在催化类国际期刊ACS Catalysis上，DOI：10.1021/acscatal.2c05169。该文章的通讯作者是中国科学院成都生物研究所天然产物中心李光勋副研究员和四川大学化学工程学院赵刚教授，第一作者是成都生物研究所和四川大学联合培养博士研究生李玲。该研究得到中国科学院西部之光人才A类、以及四川省科技厅中央引导地方项目（2021ZYD0061）的支持。