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天然产物的模板化生物合成及其分子工程改造(综述)
发表日期: 2018-03-04 作者: 陈明等 文章来源:《National Science Review》
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聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs)、聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 及其杂合蛋白的模块之间催化形成C-C键或者C-N键。KS,酮基合成酶 (β-ketoacylsynthase)AT,酰基转移酶(acyltransferase)T,硫酯化功能域 (thiolation domain)C,缩合功能域 (condensation)A,腺苷化功能域 (adenylation)

由动植物或微生物产生的天然产物往往具有良好的抗菌、抗肿瘤、抗病毒或者免疫抑制等活性,因此在医药产业中占有重要地位。在生物体中,特定的基因经过转录翻译形成蛋白,蛋白以糖、羧酸、氨基酸及其衍生物等简单的小分子为原料,催化底物发生生化反应最终形成结构复杂的天然产物。有趣的是,生物合成过程中的一些蛋白在组织和利用小分子原料时犹如装配线般高效有序,经由这种“模板化”的装配方式合成的天然产物主要为聚酮和聚肽(包括非核糖体聚肽类以及核糖体翻译后修饰肽)两大类化合物。

聚酮类、非核糖体聚肽类及其杂合化合物的生物合成过程是“模板化装配线酶学机制”的典型代表。以聚酮为例,在一个最小的聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs) 模块中,酰基转移酶识别并上载小分子羧酸底物到硫酯化功能域上,再由酮基合成酶催化两个底物之间发生克莱森缩合形成C-C键。非核糖体聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 催化过程与之相似,区别在于利用氨基酸作为底物,催化形成C-N键。PKSNRPS的模块之间可以进行置换和融合,进而产生更为复杂的杂合化合物。基于模块化的组织方式,PKS/NRPSs形成了一条集前体聚合与修饰以及链延伸与终止为一体的装配线,并且遵循非迭代的“单结构域单功能”规则。虽然以PKSsNRPSs为代表的装配线化学已经得到较为充分的研究,然而,近年来,越来越多的特殊装配线被发现,包括特殊的前体单元、装配线上的化学修饰以及线下后修饰反应几个方面。

核糖体翻译后修饰肽是另外一类重要的肽类天然产物,该类化合物是由前体肽基因直接转录并依赖核糖体翻译得到一条前体肽链。一般而言,肽链N端为先导肽,是后修饰过程中的识别标签;而C端为核心肽,是后修饰发生的位点,构成终产物的分子骨架。以硫肽分子为例,前体肽经过相似的脱水、环化过程形成噻唑/恶唑环,经过[4+2]环加成反应构筑核心吡啶环。此外,后修饰反应还可能会引入其他不同的构筑单元,或者发生末端修饰等,得到结构复杂多变的最终产物。

理解以上这些特殊的生物合成逻辑并对其进行改造,不仅能够丰富化合物的种类,更可能同时赋予天然产物新的生物学活性,在新药的发现和筛选以及生物医学基础研究中发挥关键作用。

《国家科学评论》最近发表了由中科院上海有机化学研究所陈明、刘景玉、段盼盼、李牡林和刘文等5位作者共同撰写的“天然产物的模板化生物合成及其分子改造”综述论文 (https://doi.org/10.1093/nsr/nww045),着重介绍了聚酮和聚肽两类天然产物的高度进化的“模板化”生物合成逻辑,并回顾了21世纪以来的新发现和在此基础上进行工程改造的成果。(来源:科学网)

 

Biosynthesis and molecular engineering of templated natural products

 

Abstract   Bioactive small molecules that are produced by living organisms, often referred to as natural products (NPs), historically play a critical role in the context of both medicinal chemistry and chemical biology. How nature creates these chemical entities with stunning structural complexity and diversity using a limited range of simple substrates has not been fully understood. Focusing on two types of NPs that share a highly evolvable ‘template’-biosynthetic logic, we here provide specific examples to highlight the conceptual and technological leaps in NP biosynthesis and witness the area of progress since the beginning of the twenty-first century. The biosynthesis of polyketides, non-ribosomal peptides and their hybrids that share an assembly-line enzymology of modular multifunctional proteins exemplifies an extended ‘central dogma’ that correlates the genotype of catalysts with the chemotype of products; in parallel, post-translational modifications of ribosomally synthesized peptides involve a number of unusual biochemical mechanisms for molecular maturation. Understanding the biosynthetic processes of these templated NPs would largely facilitate the design, development and utilization of compatible biosynthetic machineries to address the challenge that often arises from structural complexity to the accessibility and efficiency of current chemical synthesis.

 

原文链接:https://academic.oup.com/nsr/article/4/4/553/2615234

 


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