当前我们服用的许多治疗疼痛、对抗癌症或预防疾病的药物最初都是在植物中被发现，其中的一些植物或是难于培养或现已成为濒危植物。在许多情况下，这些植物仍然是药物的主要来源。

现在来自斯坦福大学的化学工程学助理教授Elizabeth Sattely及她的研究生Warren Lau从一种珍稀濒危中草药中分离出了生成广泛使用癌症药物的机器。随后他们将这一机器置于一种常见的、易于培育的实验室植物中生成了这种化学药物。这一技术有潜力应用于其他的植物和药物，从而为这些药物提供了一个更廉价及稳定的来源。

Sattely说：“人们一直在研磨植物来寻找一些新化学药物及长时间测试它们的活性。令我们震惊的是，当前有许多植物天然产物被用作药物，我们必须要培育出这种植物，然后分离出化合物。”

在发表于9月10日《科学》（Science）杂志上的一项研究中，Sattely和她的研究小组利用一种新技术鉴别出了在一个分子组装线上协同作用生成抗癌药物的蛋白质。随后研究小组证实，这些蛋白质可以在这种植物外生成这一化合物——她们将这一机器放置到了一种不同的植物中，但她们希望最终可以在酵母中生成这种药物。无论是植物还是酵母都可为生成这种药物提供一种可控的实验室环境。

这项研究工作有可能会促成一些新方法来改变天然信号通路生成比自然来源更安全或更有效的衍生药物。

Sattely说：“合成生物学有很大的希望能够操控存在于自然界中的一些信号通路，但如果我们不知道这些蛋白是什么，我们甚至无法启动研究努力。”

发现机器

Sattely选择将焦点放在了一种叫做八角莲（mayapple，又叫盾叶鬼臼）的中草药生成的药物上。在八角莲中，一系列的蛋白质以按部就班的方式起作用，生成了一种对抗天敌的化学防御物质。在实验室中进行一些改造后，这种化学防御物质就变成了广泛使用的抗癌药物依托泊苷（etoposide）。

这一化学防御物质的原材料是一种通常存在于叶中的无害分子。当八角莲感受到威胁时，它开始生成构成组装线的蛋白质。这些蛋白一个接一个地添加一点化学成分，减去一点化学成分，在最终的修修改改分子之后，将无害的原材料转变为了化学防御物质。

要阐明在八角莲叶的许多蛋白质中哪一个参与了这一信号通路是一个挑战，Sattely一开始就认识到她需要寻找的蛋白质并不总是存在于叶片中。“只有当叶片受损时才会生成这一分子，”她说。

如果只在受伤后才会生成这一分子，那么生成这一分子的蛋白质有可能也只在受伤后存在。

问题是“受伤后存在于那里的所有分子都是什么？”Sattely说。

结果表明在损伤八角莲的叶片后，出现了31种新蛋白质。Sattely和她的研究小组将这些蛋白质进行各种组合，最终发现了有10种蛋白构成了完整的组装线。她们将这10种蛋白的编码基因置于一种常见实验室植物中，于是这一植物开始生成她们一直寻求的化学药物。

从酵母中获得药物

Sattely的最终目标并非简单地将来自一种植物的分子机器移到另一种植物。现在她证实了这一分子机器可在八角莲外起作用，Sattely希望可以将这些蛋白置于能在实验室大缸中培养的酵母内，从而更好地提供稳定的药物来源。

在酵母中生成药物还提供了从植物中分离药物缺乏的一些灵活性。Sattely说：“我们只能利用植物提供给我们的。”

在酵母中，科学家们可以改造基因来生成功能略有不同的蛋白。例如，他们可以除去一点化学物质或添加稍微大点的一条侧链，或是精细地改变最终药物的功能。

或许还有可能提供给酵母略有不同的起始产物，由此改变这一分子组装线生产的化学药物。这种方法为调整现有药物以改进它们提供了一条途径。

Sattely说，这项工作提供了一个极好的例子演示如何应用化学来解决人类健康问题。她认为自己开发的这一技术找到了八角莲中可以适用于广泛其他植物和药物的信号通路。

“我的兴趣就是从对人类健康重要的植物中鉴别出一些新分子和信号通路，”她说。（来源：生物通  何嫱）

Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone

Abstract  Podophyllotoxin is the natural product precursor of the chemotherapeutic etoposide, yet only part of its biosynthetic pathway is known. We used transcriptome mining in Podophyllum hexandrum (mayapple) to identify biosynthetic genes in the podophyllotoxin pathway. We selected 29 candidate genes to combinatorially express in Nicotiana benthamiana (tobacco) and identified six pathway enzymes, including an oxoglutarate-dependent dioxygenase that closes the core cyclohexane ring of the aryltetralin scaffold. By coexpressing 10 genes in tobacco—these 6 plus 4 previously discovered—we reconstitute the pathway to (–)-4′-desmethylepipodophyllotoxin (the etoposide aglycone), a naturally occurring lignan that is the immediate precursor of etoposide and, unlike podophyllotoxin, a potent topoisomerase inhibitor. Our results enable production of the etoposide aglycone in tobacco and circumvent the need for cultivation of mayapple and semisynthetic epimerization and demethylation of podophyllotoxin.

原文链接：http://www.sciencemag.org/content/349/6253/1224.full.pdf

由Sarah O’Connor撰写的一篇《视角》更为详细地对植物（包括桃儿七）中衍生的化合物的好处及复杂性做了讨论。

Fighting cancer while saving the mayapple

Abstract  Plants synthesize an abundance of metabolites that can be exploited for pharmacological purposes. The pool of plant metabolites that can be considered medicinally important is greatly expanded when considering that many plant natural products can be used as a scaffold for derivatization, with the resulting unnatural analogs often having either improved or novel medicinal activity. Typically, unnatural analogs are made semi-synthetically by chemically modifying natural biosynthetic intermediates. However, on page 1224 of this issue, Lau and Sattely report the discovery of a set of biosynthetic enzymes in mayapple (Podophyllum) plants that can produce a compound that is a direct precursor to etoposide, an “unnatural” anticancer agent. Moreover, Lau and Sattely show that the genes encoding these enzymes can be expressed in a different plant species to produce this etoposide precursor. The study clearly demonstrates the power of metabolic pathway discovery and genetic engineering to make not only naturally occurring compounds, but also natural product analogs with enhanced pharmacological value.

原文链接：http://www.sciencemag.org/content/349/6253/1167.full.pdf